Close

Verfasser: U. Querfeld, G. Klaus, C.P. Schmitt, D.Haffner

Erstellt: 06/2013

Aktualisiert: 03/2018

Literatur
  1. Borzych D et al. The bone and mineral disorder of children undergoing chronic peritoneal dialysis.Kidney Int 78, 1295-1304 (2010)
  2. Daugirdas JT, Finn WF, Emmett M, Chertow GM; Frequent Hemodialysis Network Trial Group. The phosphate binder equivalent dose. Semin Dial 24:41-9 (2011)
  3. Haffner D, Schaefer F: Searching the optimal PTH target range in children undergoing peritoneal dialysis: New insights from international cohort studies Pediatr Nephrol 28:537-545 (2013)
  4. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int 113, S1-130 (2009).
  5. KDOQI clinical practice guidelines for nutrition in children with CKD: 2008 update. AJKD 53 (3) Suppl 2 (2008)
  6. Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, Fukagawa M, Herzog CA, McCann L, Moe SM, Shroff R, Tonelli MA, Toussaint ND, Vervloet MG, Leonard MB. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update: what's changed and why it matters. Kidney Int 92:26-36 (2017)
  7. Klaus G et al. Prevention and treatment of renal osteodystrophy in children on chronic renal failure: European guidelines. Pediatr Nephrol 21, 151-159 (2006)
  8. Muscheites J, Wigger M, Drueckler E, Fischer DC, Kundt G, Haffner D. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in children with end-stage renal disease. Pediatr Nephrol 23(10):1823-9 (2008)
  9. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice guidelines for bone metabolism and disease in children with chronic kidney disease Am J Kidney Disease 46, Suppl 1, 1-122 (2005)
  10. Schmitt CP, Mehls O. Mineral and bone disorders in children with chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2011 Sep 27;7(11):624-34
  11. Shroff R, Wan M, Gullett A, Ledermann S, Shute R, Knott C, Wells D, Aitkenhead H, Manickavasagar B, van’t Hoff W, Rees, L. Ergocalciferol supplementation in children with CKD delays the onset of secondary hyperparathyroidism: a randomized trial. Clin J Am Soc Nephrol. 7(2):216-23 (2012)
  12. Shroff R, Wan M, Nagler EV, Bakkaloglu S, Cozzolino M, Bacchetta J, Edefonti A, Stefanidis CJ, Vande Walle J, Ariceta G, Klaus G, Haffner D, Schmitt CP. Clinical practice recommendations for treatment with active vitamin D analogues in children with chronic kidney disease Stages 2-5 and on dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2017 1;32(7):1114-1127
  13. Shroff R, Wan M, Nagler EV, Bakkaloglu S, Fischer DC, Bishop N, Cozzolino M, Bacchetta J, Edefonti A, Stefanidis CJ, Vande Walle J, Haffner D, Klaus G, Schmitt CP. Clinical practice recommendations for native vitamin D therapy in children with chronic kidney disease Stages 2-5 and on dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2017 1;32(7):1098-1113
  14. Block GA, Bushinsky DA, Cheng S, Cunningham J, Dehmel B, Drueke TB, Ketteler M, Kewalramani R, Martin KJ, Moe SM, Patel UD, Silver J, Sun Y, Wang H, Chertow GM. Effect of Etelcalcetide vs Cinacalcet on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Jan 10;317(2):156-164

Chronische Niereninsuffizienz führt zu Störungen im Mineral- und Hormonhaushalt, die im Kindesalter gravierende Auswirkung auf den Knochenstoffwechsel, auf das kardiovaskuläre System und in schweren Fällen auch auf das Längenwachstum haben. Diese komplexen Störungen werden auch unter dem Begriff Chronic Kidney Disease Mineral Bone Disorder (CKD-MBD) zusammengefasst. Bereits im Frühstadium der CKD kommt es zum Anstieg des phosphaturischen Hormons fibroblast growth factor 23 (FGF23). Mit Hilfe von FGF23 kann der Körper trotz reduzierter GFR die Serumphosphatspiegel relativ lange im physiologischen Bereich halten. Allerdings supprimiert FGF23 die 1-alpha Hydroxylase und es kommt zu einem zunehmenden Mangel an aktivem Vitamin D und zu Hypocalciämie. Mit weiterer Abnahme der GFR und zunehmender Dauer der CKD steigen die Parathormonspiegel an um dem Vitamin D Mangel, der Hypocalciämie und der zunehmenden Phosphatlast entgegenzuwirken. Klinische Folgen sind die renale Osteopathie mit rachitischen Knochenveränderungen, Kleinwuchs und extraossären Verkalkungen. Schließlich entwickeln die Nebenschilddrüsen eine progrediente Autonomie, d.h. eine Resistenz gegenüber den vorhandenen therapeutischen Mitteln, der Knochen eine PTH-Resistenz. In hohen Konzentrationen ist PTH ein Urämietoxin. Eine frühzeitige, adäquate Therapie der CKD-MBD ist essentiell. Anders als bei erwachsenen CKD Patienten ist die Dynamik der CKD-MBD hoch, insbesondere in Phasen des raschen Längenwachstums in den ersten beiden Lebensjahren und in der Pubertät. In diesen Phasen ist eine besonders enge Kontrolle wichtig.

1. Diagnostik
I. Biochemie

Voraussetzung für die adäquate Behandlung der CKD-MBD ist die regelmäßige Bestimmung der Serumspiegel von Calcium, Phosphat, intaktem Parathormon (PTH) und 25-hydroxyvitamin D [25-(OH)D], des Säure-Basenhaushalts (Serumbikarbonat und BE) und der alkalischen Phosphatase (AP) (Tabelle 1). Nur in Einzelfällen, z.B. bei gleichzeitiger Erkrankung der Leber bzw. Gallengänge, ist eine Bestimmung der Isoenzyme der AP sinnvoll. Wegen der langen Halbwertszeit ist eine 25- (OH)D Bestimmung nicht häufiger als alle 3 Monate sinnvoll. Die Bestimmung von FGF-23 erfolgt nicht routinemäßig.

Tabelle 1: Biochemisch Verlaufskontrollen bei CKD

Parameter Häufigkeit der Kontrollen
CKD I GFR > 90 Ca, Phos, BGA, 25-(OH)D, iPTH jährlich
CKD II GFR 60 - 90 Ca, Phos, BGA, 25-(OH)D, iPTH Alle 6 Monate
CKD III GFR 30 - 60 Ca, Phos, BGA, 25-(OH)D, iPTH Alle 3 Monate
CKD IV GFR 15 - 30 Ca, Phos, BGA, PTH, 25-(OH)D (alle 3 Monate) Alle 4 - 8 Wochen, bei stabiler GFR alle 3 Monate
CKD V GFR < 15 Ca, Phos, BGA, iPTH, 25-(OH)D (alle 3 Monate) mindestens 1x im Monat

BGA = Blutgasanalyse

II. Bildgebung

Röntgen der linken Hand bei Bedarf, ab CKD 5 jährlich, bei Säuglingen und Problemen auch häufiger und auch andere Gelenke (Knie und/oder Sprunggelenk). Die Sensitivität ist gering, nur ausgeprägte Strukturstörungen und eine Demineralisation von mehr als 50% werden erfasst. Trotzdem ist das Röntgenbild wichtig zur Beurteilung von Mineralisation und Knochenalter, da biochemische Parameter variable „Momentaufnahmen“ darstellen. Röntgenaufnahmen anderer Knochen in Abhängigkeit von der Klinik. Alle anderen bildgebenden Verfahren inkl. DXA und pQCT sind derzeit speziellen klinischen sowie wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten.

III. Knochenbiopsien

Wegen der Invasivität erfolgen diese nur in Einzelfällen, z.B. bei starken Beschwerden oder Deformitäten trotz guter biochemischer Kontrolle.

2. Zielbereiche

Medikamentöse Behandlungen, die das Ziel haben einen bestimmten Laborparameter zu beeinflussen, haben in der Regel auch komplexe Auswirkungen auf andere relevante Zielparameter. Daher sollte grundsätzlich eine Zusammenschau aller relevanten Laborparameter wie Serum Calcium, Phosphat, PTH und alkalische Phosphatase erfolgen.

a) Serum-Calcium

Der Serumspiegel des korrigierten Gesamtcalciums sollte innerhalb des Normbereiches des jeweiligen Labors liegen. Insbesondere bei Hypoalbuminämie und Dehydratation sollte die Therapie nach dem korrigierten Serumcalcium bzw. nach dem ionisierten Calcium gesteuert werden. Korrigiertes Gesamt-Calcium [mmol/l]=Serum-Ca + 0.025 (40-albumin [g/l])

Abb. 1 Altersabhängige Normalwerte Plasma Calcium (mmol/l)
Holliday,Textbook: Pediatric Nephrology 1998

b) Serum-Phosphatspiegel

Die Serumphosphatspiegel sollten im altersabhängigen Normbereich gehalten werden (Abbildung 2, Tabelle 2)

Abb. 2 Altersabhängige Normalwerte Plasma-Phosphat (mmol/l),

c) Serum alkalische Phosphatase

Die Konzentration der alkalischen Phosphatase im Serum ist ein Maß für die Osteoblastenaktivität und altersabhängig unterschiedlich. In Phasen starken Wachstums ist sie höher. Alterstypische Normwerte werden angestrebt. Allerdings kann die Serum AP auch unter rhGH-Therapie ansteigen. Bei supprimierten Knochenstoffwechsel und Aluminiumintoxikation ist die AP erniedrigt.

d) Serum PTH

CKD-Stadien abhängige Zielbereich für iPTH sind in Tabelle 3 aufgeführt.

e) Serum25-(OH)D

Der Zielbereich für 25-(OH)D CKD Stadium 2-5D liegt bei 30 - 50 ng/ml (75 – 120 nmol/l). Bei Serumspiegeln über 100ng/ml (> 250nmol/L) besteht die Gefahr der Hypercalciämie, Hypercalciurie und PTH- Suppression.

Tabelle 2 Altersabhängige obere Normwerte für Serum-Calcium und Phosphat

Alter Serum Calcium*(mmol/l) Serum Calcium* (mg/dl) Serum Phosphat* (mmol/l) Serum Phosphat* (mg/dl)
< 1 Jahr 2,8 10,9 2,25 6,8
1 - 3 Jahre 2,7 10,8 2,1 6,5
4 - 11 Jahre 2,7 10,8 1,8 5,6
12 - 15 Jahre 2,7 10,8 1,75 5,4
> 16 Jahre 2,6 10,4 1,6 4,8

Tabelle 3: Zielbereich für iPTH

Chronische Nierenerkrankung Stadium GFR (ml/min/1,73m²) Zielbereich intakt-PTH
1 - 3 30 - 59 35 - 70 ng/ml [3,9 - 7,7 pmol/l]
4 15 - 29 70 - 100 ng/ml [7,7 - 12,1 pmol/l]
5 < 15 oder Dialyse 100 - 200 (-300) ng/ml [17 - 33 pmol/l]
3. Therapie
I. Ernährungsberatung

Bereits bei CKD 2 ist eine Ernährungsberatung indiziert, bei höheren CKD Stadien sind wiederholte Beratungen sowie Phosphateinheiten-Schulungen notwendig. Für eine adäquate Knochenmineralisation ist bei wachsenden Kindern eine positive Calciumbilanz notwendig. Deren Quantifizierung ist im Alltag nur grob möglich, wenn die intestinale Calciumaufnahme abgeschätzt wird. Sie ist unter Behandlung mit aktiven Vitamin D-Metaboliten auf Grund des aktivierten intestinalen Calciumtransportes stark erhöht. Berücksichtigt werden müssen auch die Calciumzufuhr über calciumhaltige Phosphatbinder, das Dialysat sowie die Calciumverluste durch Ultrafiltration (ca. 1.2 mmol/l UF). Eine längerfristig zu hohe Calciumzufuhr führt zur Sättigung des Knochens, PTH Übersuppression und Hypercalcämien, die wegen des erhöhten Risikos von Gefäßverkalkungen unbedingt vermieden werden müssen.

Tabelle 4 A: Empfohlene Calciumzufuhr für Kinder mit CKD Stadium 2-5 und 5D (KDOQI 2008)

Alter DRI Obergrenze (gesunde Kinder) Obergrenze CKD Stadien 2 - 5, 5D (Ernährung + Phosphatbinder)
0 - 6 Monate 210 ND ≤ 420
7 - 12 Monate 270 ND ≤ 540
1 - 3 Jahre 500 2,500 ≤ 1,000
4 - 8 Jahre 800 2,500 ≤ 1,600
9 - 18 Jahre 1,300 2,500 ≤ 2,500

DRI = Daily recommended intake [mg/d]

Tabelle 4 B
Empfohlene Obergrenzen der Calcium-Zufuhr (elementares Ca* ) durch calciumhaltige Phosphatbinder (bei altersentsprechender diätetischer Calciumeinfuhr)

Körperoberfläche (KOF) Maximale Tagesdosis
<1 m² 0,5 g
> 1 m² 1 g
> 1,5 m² 1,5 g

Gehalt an elementarem Calcium: Calciumcarbonat 500 mg enthält 200 mg, Calciumacetat 475 mg enthält 120 mg Calcium.

Besondere Vorsicht bei der Calciumzufuhr ist bei Oligoanurie und/oder niedrigen PTH-Werten (< 100 pg/ml; low bone turnover) geboten. Bei schwer demineralisiertem Knochen, rasch wachsenden Kindern und nach Paraythreoidektomie kann vorübergehend eine höhere Calciumzufuhr erforderlich sein.

II. Phosphatbinder

Calciumhaltige Phosphatbinder senken den Serumphosphatspiegel und sollten im Kindesalter als Ersttherapeutika eingesetzt werden. In Frage kommen Calciumacetat und Calciumcarbonat. Durch das rasche Erreichen einer stark positiven Calciumbilanz - insbesondere wenn gleichzeitig aktives Vitamin D verabreicht wird - besteht unabhängig vom Serum-Calciumspiegel die Gefahr der extraossären Akkumulation von Calcium. Die Zufuhr von elementarem Calcium sollte deshalb eine Höchstgrenze in der Regel nicht überschreiten (Tabelle 4). In solchen Fällen als auch bei Hypercalciämie sind calciumfreie Phosphatbinder indiziert, in der Regel Sevelamer. Die Phosphatbindungskapazität von Sevelamer ist geringer als bei calciumhaltigen Phosphatbindern, die Dosis muss deshalb circa um ein Viertel erhöht werden (Tabelle 5). Sevelamer wirkt leicht lipidsenkend, eine Azidose tritt bei Gabe von Sevelamer-Carbonat statt Sevelamer-HCl nicht auf und sollte deshalb bevorzugt werden. Aluminiumhaltige Phosphatbinder sind wegen der Aluminium-Toxizität obsolet. Pädiatrische Daten zu Lanthanum sind nicht vorhanden, eine geringe Resorption und Ablagerung in Gewebe ist auch bei Kindern wahrscheinlich, die Bedeutung ist unklar. Die Dosierung jedes Phosphatbinders sollte durch Ernährungsberatung regelmäßig überprüft und angepasst werden.

Tabelle 5: Phosphatbindungskapazität

Phosphatbinder Bindungskapazität Kommentar
Calciumacetat/-carbonat 1 Standardtherapie
Sevelamer HCI /-carbonat 0,75 Keine Azidose mit Sevelamer-Carbonat
Magnesiumcarbonat/-Hydrat 1,3 / 1,7 Keine päd. Daten
III. Therapie der Hypercalcämie

Bei Hypercalcämie (siehe Abbildung 1, Tabelle 2):

4. Prävention und Behandlung des Vitamin D-Mangels

Unabhängig vom PTH-Spiegel sollte in allen Stadien der CKD ein Mangel an Vitamin D (niedriger 25-(OH)D Spiegel) durch Cholecalciferol p.o. ausgeglichen werden (Tabelle 6). Ergocalciferol kann ebenfalls eingesetzt werden. Bisherige Daten belegen die Sicherheit und Effektivität dieser Dosierungen (Shroff et al. CJASN 2012). Eine Pulstherapie mit Einmalgabe hoher Dosen (z.B. monatlich) wird wegen dem assoziierten Hypercalciämie-Risiko nicht empfohlen.

Tabelle 6 Cholecalciferol-Supplementierung bei Kindern mit CKD

I. Wöchentliche Gaben
Definition 25-(OH)D Serumspiegel Therapie
Schwererer Vitamin D-Mangel < 5 ng/ml 60.000 IU = 1x wöchentlich 3 ml Vigantolöl, oder 3 Tabl. Dekristol (60.000 IE)
Moderater Vitamin D-Mangel 5 - 15 ng/ml 20.000 IU = 1x wöchentlich 1 ml Vigantolöl, oder 1 Tabl. Dekristol (20.000 IE)
Vitamin D-Insuffizienz 16 - 30 ng/ml 10.000 IU = 1x wöchentlich 0,5 ml Vigantolöl, oder 2 x 5 Vigantoletten/Woche (2 x 5000 IE)

In Abhängigkeit von der Körpergröße kann die Dosis modifiziert werden. Die Kontrolle des 25-OHD Serumspiegels erfolgt nach ca. 3 Monaten

II. Tägliche Gaben

A: Aufsättigungsdosis

Definition 25-(OH)D Serumspiegel Therapie
Alter < 1 Jahr 600 IU/d
Alter > 1 Jahr < 5 ng/ml
5 - 15 ng/ml
16 - 30 ng/ml
8000 IU/d
4000 IU/d
2000 IU/d

B: Erhaltungsdosis:

25-(OH)D Serumspiegel
30 - 50 ng/ml
Alter < 1 Jahr: 400 - 500 IU/d
Alter > 1 Jahr: 400 - 1000 - 2000 IU/d

Tabelle 7. D3-Präparate (Cholecalciferol)

Vigantoletten 500 oder 1000 IE
Dekristol 20.000 20.000 IE
Dekristol 400 400 IE
Vigantol Öl 1 ml = 40 Tropfen = 20.000 IE
0,5 ml = 20 Tropfen = 10.000 IE
0,25 ml = 10 Tropfen = 5.000 IE
0,1 ml = 4 Tropfen = 2.000 ID
0,05 ml = 2 Tropfen = 1.000 IE
5. Therapie mit aktiven Vitamin D Sterolen

Wenn bei normalem 25-OH-D Spiegeln wiederholt PTH-Werte über dem CKD-Stadium spezifischen Zielbereich gemessen werden, sollte zusätzlich die Behandlung mit aktivem Vitamin D (1,25(OHD)2D3) begonnen werden. Alle auf dem Markt befindlichen aktiven Vitamin D-Sterole können eingesetzt werden, aus Kostengründen sollte jedoch zunächst mit Calcitriol oder Alphacalcidol begonnen werden. Bei stark erhöhten PTH-Werten oder Neigung zu Hypercalcämie trotz Adaptation der Diät bzw. Reduktion der oralen Calciumzufuhr sowie des Dialysatcalciums ist die Gabe von Paricalcitol zu erwägen (Tabelle 8). Mit Paricalcitol ist die intestinale Calciumresorption vermutlich auch bei Kindern geringer und die Inzidenz von Hypercalcämie niedriger. Die abendliche Gabe von Calcitriol führt bei gleich effizienter PTH Suppression vermutlich zu weniger Calciumresorption als die morgendliche Gabe.

Tabelle 8. Aktives Vitamin D (1,25 OHD und Analoga)

Wirkstoff Verabreichung Startdosis
Alphacalcidol 0,25 / 0,5 / 1 µg Kapseln unter 20 kg: 0,05 µg/kg/d
über 20 kg: 1µg/d
Alphacalcidol Tropfen 2 µg/ml, 1 Tr. = 0.1 µg
Calcitriol Kapseln 0,25 / 0.5 µg 0,125 bis 0,25 µg/die
Paricalcitol Kapseln 1 µg, 2µg 1 µg 3x/Woche

Zur Vermeidung von Hypercalciämie sollte die Therapie mit aktivem Vitamin D mit einer möglichst niedrigen PTH wirksamen Dosis begonnen werden. Dosisanpassungen sollten unter Berücksichtigung der Veränderungen von Serum-PTH, Calcium und Phosphat erfolgen. Die tägliche orale Gabe von aktivem Vitamin D ist sicher und effektiv; für die routinemäßige parenterale Gabe von aktivem Vitamin D (intravenös oder intraperitoneal) gibt es keinen ausreichenden wissenschaftlichen Evidenz.

Folgende Dosierungen werden in den KDOQI Guidelines für Calcitriol empfohlen:
CKD 2-4: < 10 kg 0.05µg calcitriol /48 h; 10-20 kg 0.1-0.15 g/d>20 kg 0.25 µg/day
CKD 5d: PTH 30-50 pmol/l: 0.0075 µg/kg 3 x /Woche
PTH 50-100 pmol/l: 0.015 µg/kg/d
PTH > 100 pmol/l 0.025 µg/kg/d

6. Calcimimetika

Das orale Calcimemtikum Cinacalcet ist für Kinder ab 3 Jahren zugelassen und wird bei Kindern mit CKD5D und Therapie refraktärem, sekundärem Hyperparathyreoidismus unter Vitamin D Therapie eingesetzt. Es senkt Serum-PTH, Calcium und Phosphat signifikant. Die Serumspiegel werden in der Regel nach 24 bestimmt, es gelten die Zielbereiche wie oben beschrieben. Der Serumcalcium-Wert muss regelmäßig kontrolliert werden, insbesondere nach Therapiebeginn und bei Dosiserhöhung. Im Rahmen der pädiatrischen Zulassungsstudien trat eine schwere Hypocalcämie mit Todesfolge auf. Der minimale Calciumwert wird 2-4 h nach oraler Gabe erreicht.
Bei CKD 2-4 führt Cinacalcet zu einer reduzierten renalen Phosphatausscheidung und zum Anstieg von Phosphat. Dieser Effekt kann bei Kindern nach NTx, hohem PTH und niedrigem Serumphosphat auf Grund hoher tubulärer Verluste vorteilhaft sein, eine Zulassung für diese Indikation gibt es jedoch nicht. Die empfohlene Anfangsdosis für Kinder im Alter von 3 Jahren bis < 18 Jahren beträgt 0,20 mg/kg 1-mal täglich. Sie sollte sequenziell nicht öfter als alle 4 Wochen erhöht werden, bis zu einer maximalen Dosis von 2,5 mg/kg/Tag bzw. einer täglichen Gesamtdosis von 180 mg bei Erwachsenen. Die abendliche Gabe reduziert das Auftreten unerwünschter gastrointestinaler Effekte. Aktuell wird die pädiatrische Zulassung von Etelcalcetide, dem dreimal pro Woche bei Hämodialyse intravenös zu verabreichenden Calcimimetikum, beantragt. Es hat eine doppelt so lange Wirkdauer und senkt die PTH Serumspiegel möglicherweise effektiver als Cinacalcet.

Abbildung 3: Therapie der CKD-MBD bei CKD Stadium 5

Umrechnung: PTH [pmol/l] x 10 = PTH [ng/ml].
Für niedrigere CKD Stadien (CKD1-4) gelten für PTH niedrigere Grenzwerte (siehe Tabelle 3). Da die intraindividuellen Schwankungen hoch sind, sollte die Dynamik von PTH, Calcium und Phosphat bei Therapieänderungen berücksichtigt werden.