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Verfasser: G. Klaus, L. Pape, C. P. Schmitt, J.Oh

Erstellt: 07/2010

Aktualisiert: 03/2018

Literatur
  1. Soufi M et al., Genetics and kinetics of familial hypercholesterolemia with the special focus on FH-Marburg p.W556R. Atherosclerosis Suppl. 2009,10:5-11
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  7. Klaus G, Taylan C, Büscher R, Schmitt CP, Pape L, Oh J, Driemeyer J, Galiano M, König J, Schürfeld C, Spitthöver R, Schaefer JR, Weber LT, Heibges A, Klingel R. Multimodal lipid-lowering treatment in pediatric patients with homozygous familial hypercholesterolemia-target attainment requires further increase of intensity. Pediatr Nephrol. 2018 Mar 3. [Epub ahead of print]
  8. Kroon AA, van’t Hof MA, Demacker PN, Stalenhoef AF. The rebound of lipoproteins after LDL-apheresis. Kinetics and estimation of mean lipoprotein levels. Atherosclerosis 2000; 152: 519-526
  9. Chourdakis M, Buderus S, Dokoupil K, et al. S2k-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie von Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen. Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Stoffwechselstörungen (APS) in der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin vom 15. April 2015; www. awmf .org: AWMF-Register Nr. 027-068.
Hintergrund / Problemstellung

Die Lipoprotein-Apherese (LP-Apherese) ist ein in der Kindernephrologie selten eingesetztes Verfahren bei Kindern mit familiärer Hypercholesterinämie (FH), die nicht ausreichend auf diätetische und medikamentöse Therapie ansprechen. In der Regel liegt bei diesen Kindern die FH in homozygoter Ausprägung vor. Aufgrund der niedrigen Prävalenz der homozygoten FH im Bereich von 1-6 pro Million der Bevölkerung gibt es bisher keine gute Standardisierung und nur wenige pädiatrische Zentren verfügen über adäquate Erfahrungen und Geräte. Die LP-Apherese ist aktuell die frühzeitig einzusetzende Therapie der Wahl bei homozygoter FH. Der Proprotein Convertase Subtilisin - Kexin Typ 9 (PCSK9) - Antikörper Evolocumab ist seit kurzem ab dem 12. Lebensjahr zugelassen. Die Wirksamkeit dieser Therapie hängt allerdings von der genetisch determinierten Restfunktion des LDL-Rezeptors ab. Der Stellenwert der Lebertransplantation ist nicht abschließend geklärt.

Die LP-Apherese ist indiziert, wenn medikamentöse Maßnahmen nicht zur ausreichenden Senkung der LDL-Cholesterin (LDL-C) - Spiegel führen. Das Ziel einer LDL-senkenden Therapie in der Kindheit und im Jugendalter ist, den LDL-C-Spiegel unter 135 mg/dl zu senken (siehe S2k-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie von Hyperlipidämien der AG Pädiatrische Stoffwechselstörungen). Statine und Ezetimib stehen auch bei Kindern und Jugendlichen an vorderer Stelle, da für beide neben der LDL-senkenden Wirkung der Nachweis der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse erbracht wurde.

Die Registrierung aller pädiatrischen LP-Apherese Patienten im GPN-gestützten Lipidapherese-Register, das in das allgemeine deutsche LP-Apherese integriert werden soll, ist sinnvoll.

Indikationen

Familiäre Hypercholesterinämie

Kontraindikationen
Voraussetzungen
Dosis

Ein Qualitätskriterium der zugelassenen LP-Apherese-Systeme ist eine Absenkung des LDL Cholesterins um mindestens 60% pro Sitzung, die möglichst bei jeder einzelnen Behandlung erzielt werden sollte. Für die Absenkung des mittleren LDL-Cholesterins sollte das Ziel < 135 mg/dl (Mittleres LDL-C = LDL-Cpost + 0.73(LDL-Cpre – LDL-Cpost; LDL-Cpost = Konzentration unmittelbar nach LA, LDL-Cpre Konzentration unmittelbar vor der nächsten LA; Kroon et al. 2000) angestrebt werden.
Die Therapiedauer (1,5-3h) hängt von der Blutflussgeschwindigkeit und dem gewählten Verfahren ab. Bei den meisten Verfahren/Patienten wird eine Behandlung pro Woche durchgeführt. Es liegen jedoch Fallberichte pädiatrischer Patienten vor, die hierunter eine Progression der kardiovaskulären Erkrankung erlitten haben; einzelne Patienten benötigen deshalb 2 Behandlungen pro Woche bzw. können durch die gleichzeitige Gabe eines PCSK9 Inhibitors deutlich niedrigere LDL-Cholesterinspiegel erreichen. Bei Erwachsenen konnte durch starke Absenkung des LDL-Cholesterins eine Regression der Arteriosklerose erzielt werden, für diese werden deshalb bei bereits vorhandener kardiovaskulärer Erkrankung mittlere LDL-C Werte unter 70 mg/dl angestrebt. Bei bereits vorhandener kardiovaskulärer Erkrankung sind deshalb auch bei Kindern niedrigere LDL–C Werte anzustreben. Inwieweit diese bei Kindern mit schwerem Verlauf erreicht werden können ist unklar und muss gegen die Verträglichkeit und Realisierbarkeit der Therapie abgewogen werden.

LP-Apherese Verfahren
  1. Die Dextransulfat-Adsorption basiert auf der Bindung von LDL-Partikeln incl. Lp(a) aus dem Plasma an Dextransulfat/Zellulose (DSC). Es gibt ein Plasma-Adsorptions-Doppelsäulen-System und ein Vollblut-Adsorber-System (Liposorber® LA bzw. DL der Fa. Kaneka, Osaka). Der Mechanismus beruht auf einer elektrostatischen Wechselwirkung der negativ geladenen Sulfatgruppen des Dextransulfats mit dem positiv geladenen Apo B der beiden o. g. Lipoproteine. HDL, Immunglobuline und Albumin werden nur in geringem Maße adsorbiert. Bei Kindern und Jugendlichen wird von den Dextransulfat-Adsorptions-Systemen die Plasma-Adsorption bevorzugt.
  2. Doppelfiltrations-Plasmapherese (DFPP). Das vorher separierte Plasma wird durch einen zweiten Filter (Lipidfilter) geleitet, in dem große Moleküle mit einem Durchmesser von 25-44nm zurückgehalten werden (z.B. LDL-Partikel incl. Lp(a)). (Lipidfiltration der Fa. Diamed, Köln/Asahi Kasei Medical, Japan im Kindes- und Jugendalter; MONET® der Fa. Fresenius Medical Care primär für Erwachsene ausgelegte Gerätetechnik). Die Trenncharakteristik der Plasmafilter verhindert eine klinisch relevante Abtrennung kleinerer Plasmakomponenten wie insbesondere Albumin oder auch HDL.
  3. Bei der HELP®-Apherese (Heparin induzierte Extrakorporale LDL-Präzipitation, Einmalprodukt, Fa. Braun, Melsungen) werden LDL-Partikel incl. Lp(a), Fibrinogen bei saurem pH von 5,12 mittels Heparin im extrakorporalen Kreislauf aus dem Plasma gefällt und abfiltriert. Das Blut wird abschließend durch eine Bikarbonatdialyse wieder auf den physiologischen pH gebracht.
  4. Polyacrylat-Vollblutadsorption (DALI®-System, Fa. Fresenius). Die negativ geladene Polyacrylsäure bindet auf der Oberfläche von porösen Polyacryamid-Kügelchen den apoB100-Anteil der LDL-Partikel incl. Lp(a) und wenig Fibrinogen. Das System wird primär im Erwachsenenbereich eingesetzt.
  5. Immunadsorption mit Hilfe polyklonaler Schafsantikörper gegen apoB100 (Therasorb der Fa. Miltenyi, Bergisch Gladbach; ausgelegt für die hochvolumige Behandlung im Erwachsenenalter).

Blutschläuche:

Plasmaseparator:

Geräte:

Antikoagulation:

Auswahl des Verfahrens:

Bei Kindern unter 20 kg sollte die Dextransulfat-Plasmaadsorption oder die DFPP durchgeführt werden. Bei größeren Kindern bzw. Jugendlichen können alle kommerziell verfügbaren Verfahren eingesetzt werden, da alle eine praktisch identische Effektivität bieten. Wenn apparativ möglich, sollte aufgrund des kleineren Extrakorporalvolumens die DFPP gewählt werden. Insbesondere die HELP-Apherese scheint mit einem erhöhten Risiko für hypotensive Episoden im Kindesalter assoziiert zu sein (hohes Extrakorporalvolumen).

Anmerkung zu den folgenden Angaben: Bei Unklarheiten oder speziellen Fragen im Einzelfall sollte unbedingt die aktuelle Gebrauchsanweisung des Herstellers beachtet werden oder der Hersteller direkt kontaktiert werden.

1) Dextransulfat-Adsorption bei Kleinkindern (10-20 kg, Liposorber LA System Kaneka, modifiziert zum Einsatz mit BM25 (Baxter))

Benötigtes Material:

Extrakorporalvolumina:

Vorbereiten des Systems:

Antikoagulation mit Heparin (kein Citrat verwenden):

Behandlungsvolumina:

Abhängen:

2) Doppelfiltrations-Plasmapherese (Lipidfiltration) ab ca. (15-) 20 kg KG

Benötigtes Material:

Extrakorporal-Volumina der DFPP (Lipidfiltration mit Plasauto Sigma):

Antikoagulation: Heparin oder mit Citrat nach GPN-SOP

3) LP-Apherese mit dem HELP-System (Fa. Braun) ab ca. 30 kg KG (Cave: sehr großes Extrakorporalvolumen)

Benötigtes Material:

Wirkprinzip:

Durchführung:

Plasma wird über einen Polyäthersulfonfilter separiert (0.3 m², Blutvolumen 28 ml, plasmaseitiges Volumen 125 ml, max. Separation 30% des Blutflusses, max. Eingangsdruck 250 mmHg, max. TMP 100 mmHg).
Das Plasma wird anschließend mit 0.2 molarer Natriumazetatlösung (pH 4.85) und 100 IU/ml Heparin versetzt, so dass LDL, Lp(a) und Fibrinogen bei einem pH von 5.12 präzipitieren.
In einem nachgeschalteten Präzipitatfilter (Polyäthersulfon, Oberfläche 0.45m², Füllvolumen 800 ml) werden die Präzipitate retiniert, in einen in Serie geschalteten Heparinadsorber (DEA mod. Polyamid, Füllvolumen 150 ml, Adsorptionskapazität ≥ 300000 IE) Heparin gebunden.
Anschließende Single pass Dialyse über eine Cellulosemembran (Ultrafilter SMC 1.8, 1.84m² Oberfläche, Füllvolumen 117 ml, max. TMP 600 mmHg) entfernt Azetat und normalisiert den Plasma-pH.
Dialysatfluss: ca. 4x Plasmafluss (Astrupkontrolle).

Das plasmaseitige System muss zur Vermeidung von Hämolyse und allergischen Reaktionen mit mind. 2400 ml heparinsierter NaCl 0.9% Lösung gespült werden.

Antikoagulation: mit Heparin, nach ACT steuern. Cave: Bedarf relativ geringer, z.T. reicht ein Initialbolus mit 2000IE/m²KO.

Plasmaumsatz: nach Serumcholesterinwerten, bei Erwachsenen einmal wöchentlich cirka 2.5- 4l. Im Mittel werden Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride und Fibrinogen um 50-60% pro Sitzung reduziert, Lp(a) um 50%.

Cave:

Kontrollen bei LDL-Apherese

Bei jeder Behandlung:

Monatlich:

Alle 3 Monate:

Alle 6 Monate:

Alle (6-)12 Monate:

Die angegebenen Kontrolluntersuchungen sind Basis-Empfehlungen und müssen ggf. dem individuellen Verlauf angepasst werden.

Risiken

Regelmäßig die Notwendigkeit der Verlängerung von Ermächtigung und KV-Genehmigung beachten.